Комбинированное лечение псориаза фототерапией и метотрексатом

Комбинированное лечение псориаза широкополостной средневолновой фототерапией и метотрексатом

Псориаз – это опосредованное иммунной системой полигенное кожное заболевание. Разнообразные средовые факторы пуска, например травма, инфекция или лекарства, могут вызывать развитие болезни у предрасположенных лиц. Псориаз является системным заболеванием, при котором у 20–30% больных имеется или разовьется псориатический артрит, имеется повышенный относительный риск метаболического синдрома и атеросклеротического поражения сердечно-сосудистой системы. Кроме того, псориаз значительно влияет на качество жизни пациентов, и в анкетах больные указывают, что современные способы лечения, хотя часто эффективные, не обеспечивают достаточного длительного решения.

В последних обзорах сообщается, что уровень распространенности псориаза составляет 2% в мировой популяции, при этом 2/3 больных страдают легким поражением кожи и 1/3 имеют более тяжелое поражение. При этих обстоятельствах псориаз является важной медико-социальной проблемой, и поиск новых способов лечения этого недуга по-прежнему актуален.  Я хочу поделиться опытом комбинированного лечения больных псориазом с помощью широкополосной средневолновой фототерапии и метотрексата. Фототерапия в течение длительного времени, и тем более в настоящее время, использовалась в комбинации как с местными, так и с системными средствами. Целью таких комбинаций является общее повышение эффективности лечения, а также снижение доз или количества применений каждого способа лечения. В рассматриваемом случае – снижения кумулятивной дозы метотрексата и общей дозы УФИ.

Различные виды фототерапии являются первой линией терапии больных среднетяжелым и тяжелым псориазом. УФБ-фототерапией называется применение искусственного УФБ-излучения без дополнительного использования экзогенных фотосенсибилизаторов. УФ-излучение поглощается эндогенными хромофорами и фотохимические реакции, вовлекающие эти абсорбировавшие биомолекулы, опосредуют целый ряд биологических эффектов, в конечном итоге ведущих к терапевтическому результату.

Самым важным хромофором для УФБ является ядерная ДНК, и абсорбция УФИ нуклеотидами вызывает формирование ДНК-фотопродуктов, главным образом пиримидиновых димеров. Воздействие УФБ подавляет синтез ДНК и, таким образом, используется, чтобы подавить ускоренный синтез ДНК, обнаруженный в псориатических эпидермальных клетках. УФБ также стимулирует экспрессию гена опухолевой супрессии р53, а это может приводить либо к остановке клеточного цикла (давая возможность репарации ДНК), либо к апоптозу кератиноцитов («обожженные клетки»), если повреждение ДНК слишком тяжелое, чтобы быть восстановленным.

УФИ вызывает секрецию простагландинов и цитокинов. Например, интерлейкин-1 и интерлейкин-6, по-видимому, играют важные роли в появлении симптомов УФ-фототоксичности и иммуносупрессии соответственно. Однако эти ответные реакции, возможно, оказываются в равной степени важны для терапевтической эффективности.

Также существуют все новые доказательства, что УФ-излучение может оказывать воздействие на внеядерные мишени, локализованные в цитоплазме и клеточной мембране. Эти мишени включают рецепторы клеточной поверхности, киназы, фосфатазы и факторы транскрипции. При псориазе как эпидермальные кератиноциты, так и лимфоциты кожи могут стать мишенью УФБ. Иммуносупрессия, изменение цитокиновой секреции и остановка клеточного цикла – все может способствовать подавлению активности болезни в псориатических бляшках.

Показаниями для широкополосной УФБ-терапии является средней степени тяжести и тяжелый псориаз, причем каплевидный псориаз и бляшки с минимальной инфильтрацией благоприятно и быстро отвечают на лечение, а хронический бляшечный псориаз с выраженной инфильтрацией более устойчив.

Я не применяю фототерапию при генетических заболеваниях, характеризующихся повышенной фоточувствительностью или повышенным риском развития рака кожи; при 1-м фототипе кожи; фоточувствительных дерматозах и одновременном применении общих или местных фототоксических препаратов; витилиго, анамнестических сведениях о контакте с мышьяком, ионизирующей радиацией или чрезмерной фототерапии; одновременном применении циклоспорина; при анамнестических сведениях о перенесенном раке кожи, атипических меланоцитарных невусах; эпилепсии и недостаточной приверженности лечению.

Ближайшими побочными эффектами фототерапии являются эритема, сухость кожи с зудом, редко – образование пузырей и повышенная частота рецидивирующей герпес-вирусной инфекции. Отдаленными побочными эффектами являются фотостарение кожи и канцерогенез. Однако современные исследования на больших группах пациентов, пролеченных УФБ-фототерапией, не выявили повышенной частоты развития базалиомы, плоскоклеточного рака кожи и меланомы.

При самостоятельном применении широкополосная УФБ-фототерапия обычно применяется в комбинации с местными препаратами – топическими стероидами или предпочтительнее с кальципотриолом, либо цинка пиритионом, а также с увлажняющими средствами, например увлажняющей эмульсией для лица и тела Топикрем. Сеансы фототерапии проводятся 3–5 раз/нед., курс лечения составляет от 20 до 30 сеансов, т.е. весь цикл лечения длится от 7 до 10 нед., кумулятивная доза УФБ составляет от 7,0–10,5 до 15,5–16,0 Дж/см2. В течение года более 2 курсов не применяется; в случае часторецидивирующего течения псориаза применяется поддерживающее лечение – 2 раза в нед. 1 мес. после завершения основного курса и 1 раз в нед. во 2-й месяц. Назначается последняя эффективная доза УФБ. 

Метотрексат является препаратом первой линии системного лечения псориаза из-за его эффективности при тяжелом заболевании и всех клинических вариантах псориаза. Основными показаниями для его применения являются тяжелые формы заболевания – хронический бляшечный псориаз, поражающий более 15–20% поверхности тела, или нарушение трудовой или социальной функции; пустулезный псориаз (локализованные и генерализованные формы); псориатическая эритродермия; артропатический псориаз (средней степени тяжести и тяжелый); тяжелый псориаз ногтей, а также псориаз, не отвечающий на местное лечение, фототерапию и/или ретиноиды.

Механизм действия метотрексата связан с блокированием фермента тетрагидрофолатредуктазы, который преобразует дигидрофолат в тетрагидрофолат, т.к.метотрексат является аналогом фолиевой кислоты. Тетрагидрофолат является необходимым кофактором синтеза тимидилата и пуриновых нуклеотидов, которые в свою очередь требуются для синтеза ДНК и РНК. Метотрексат конкурентно ингибирует тетрагидрофолатредуктазу, хотя это ингибирование может быть частично ослаблено сопутствующим назначением фолиевой кислоты. Также метотрексат частично влияет на обратимое ингибирование тимидилатсинтетазы, подавляя деление клеток в S-фазе. 

Хотя первоначально полагали, что метотрексат подавляет пролиферацию кератиноцитов, более вероятно, что метотрексат подавляет синтез ДНК в иммунологически активных клетках. Также метотрексат уменьшает воспаление посредством других механизмов. Ингибируя аминоимидокарбоксиамидо-рибонуклеотид трансформилазу, метотрексат увеличивает локальную тканевую концентрацию сильного противовоспалительного медиатора аденозина. Ингибируя метионинсинтазу, метотрексат уменьшает выработку провоспалительного медиатора S-аденилметионина.

Метотрексат противопоказан при нарушении функции почек (клиренс креатинина менее 60 мл/мин.); тяжелой анемии, лейкопении и/или тромбоцитопении; значительном нарушении функции печени, активном или недавно перенесенном гепатите, тяжелом фиброзе или циррозе печени, чрезмерном употреблении алкоголя; одновременном применении гепатотоксичных препаратов или препаратов, повышающих плазменный уровень метотрексата; значительном ослаблении функции легких; беременности и лактации, планировании беременности (необходима контрацепция во время лечения и не менее 3 мес. после окончания беременности как мужчинам, так и женщинам); синдромах иммунодефицита; тяжелых и активных инфекциях; гастрите и активной язве желудка; одновременной лучевой терапии; плевральном выпоте и асците; повышенной чувствительности к метотрексату; при недостаточной приверженности лечению.

Частыми субъективными симптомами при лечении метотрексатом являются тошнота, рвота, боли в животе, усталость, головная боль, редко – ослабление полового влечения и снижение памяти. Со стороны кожи и слизистых оболочек могут наблюдаться эрозии во рту, алопеция, болезненность и/или некроз бляшек из-за передозировки, отсроченная фототоксичность (будет обсуждена ниже) и редко – крапивница, отек Квинке и васкулит. Метотрексат может вызывать лейкопению, анемию и тромбоцитопению; гепатит и цирроз печени; интерстициальный пневмонит; врожденные дефекты развития – отсутствие пальцев и дефекты черепа; лечение метотрексатом является фактором риска развития плоскоклеточного рака кожи у пациентов, леченных ПУВА-терапией, а у пациентов с ревматоидным артритом увеличивается риск лимфомы. Однако на больших группах больных псориазом показано, что риск развития злокачественных опухолей у них не увеличен. Также метотрексат может вызывать развитие оппортунистических инфекций (например, диссеминированного опоясывающего лишая) или идиосинкразию – панцитопению, тяжелую пневмонию и кровоизлияние в слизистую оболочку ЖКТ (при лечении полными дозами в самом начале курса). Необычными реакциями на метотрексат являются остеопатия, желудочковые аритмии, снижение порога эпилептических припадков.

При проведении лечения метотрексатом в качестве монотерапии после тестовой дозы 5 мг обычно назначается в зависимости от эффективности и переносимости от 7,5 до 15 мг/нед., реже – до 20–25 мг/нед. В случае псориатического артрита недельная доза метотрексата должна составлять не менее 10 мг/нед. Для уменьшения токсичности применяется фолиевая кислота 1–2 мг/сут.

При лечении метотрексатом улучшение обычно начинается на 1–4-й нед. лечения, полный терапевтический эффект достигается у большинства больных к 10–12 нед. лечения, иногда позже. В случае необходимости лечение метотрексатом для сохранения ремиссии можно проводить неопределенно долго, время от времени снижая дозу метотрексата до минимальной поддерживающей на 2,5–5,0 мг 1 раз в 3–4 нед. Важно помнить, что при достижении кумулятивной дозы метотрексата в 1500 мг необходима биопсия печени либо неинвазивная диагностика, например, тест Фиброметр для оценки токсического действия метотрексата на печень и возможности развития фиброза или цирроза печени. 

В клинической практике продолжительность лечения метотрексатом в дозе 7,5 мг/нед. на протяжении 50 мес. будет безопасной с точки зрения достижения кумулятивной дозы.

Для проведения комбинированной терапии псориаза методом широкополосной средневолновой фототерапии и метотрексатом с учетом противопоказаний к обоим способам лечения подбирались больные с тяжелым хроническим бляшечным псориазом с поражением более 15% поверхности кожи или поражением косметически важных областей кожи, например тыльной поверхности кистей или лица; больные псориазом средней степени тяжести, не ответившие должным образом на фототерапию и местное лечение и с сильноинфильтрированными бляшками.

Существует несколько клинических ситуаций комбинирования УФВ-фототерапии и метотрексата. Например, курс широкополосной средневолновой фототерапии можно назначить больному, уже получающему метотрексат, но не достигшему требуемого уровня улучшения на определенной дозе последнего; в этом случае цель комбинации – повысить эффективность лечения, не повышая дозы метотрексата.

Второй вариант возникает, когда курс фототерапии не позволяет достигнуть требуемого уровня улучшения или выздоровления в ожидаемые сроки, в этом случае метотрексат назначается во время проведения курса фототерапии.

Третий вариант – изначально запланированная комбинация метотрексата и УФБ-фототерапия. В этом случае больной принимает метотрексат трижды и после этого начинается курс фототерапии. 

Целью данной комбинации является уменьшение кумулятивных доз как УФИ, так и метотрексата. При этом основной проблемой комбинации может стать так называемая «анамнестическая реакция», которая проявляется в виде генерализованной фототоксической реакции у больного, получающего УФБ-терапию и метотрексат. Однако такая реакция может наблюдаться и от естественного солнечного облучения, поэтому может возникнуть у больного на терапевтических дозах УФИ и наиболее вероятно возникает у пациентов, получивших солнечные ожоги в прошлом. В любом случае это довольно редкая и непредсказуемая ситуация, единственной возможной профилактикой которой может быть совет больному избегать дополнительного естественного УФИ во время курса лечения.

Под моим наблюдением в 2008–2012 гг. находились и продолжают находиться и получать лечение три группы больных, страдающих псориазом. Широкополосная УФБ-фототерапия проводилась на ультрафиолетовой кабине немецкой фирмы Вальдманн Медицинтехник UV 1000 K, применялся таблетированный метотрексат либо раствор для инъекций в готовых шприцах.

     1 группу составили больные псориазом средней и тяжелой степени, получающие широкополосную УФВ-фототерапию и местные средства (кальципотриол, цинка пиритионат, глюкокортикоиды в сочетании со смягчающими средствами). Помимо этого больным назначались традиционно применяемые лекарственные средства – кальция глюконат, натрия тиосульфат, гемодез, эссенциале, витамины В1, В6, В12, пентоксифиллин парентерально на физиологическом растворе – все то, что сейчас предусматривает МЭС МО 3.30.008.0, действующий с 1.10.2009 г., а также в некоторых случаях глутоксим, иммунофан и адеметионин.

В 2008 г. таким способом было пролечено 33 человека, из них 20 мужчин и 13 женщин, средний возраст составил 32 и 34 года соответственно. В 2009 г. прошли лечение 35 мужчин и 10 женщин, всего 45 больных, средний возраст 37 и 27 лет соответственно. В 2010 г. был 31 пациент мужского пола и 12 женского, всего 43 со средним возрастом 34 и 28 лет соответственно. В 2011 г. лечение получили 34 больных, из них 18 мужчин и 16 женщин, средний возраст 36 и 30 лет соответственно. За 2012 г. оказана помощь 17 мужчинам, средний возраст 36,6 лет и 9 женщинам, средний возраст 31,8 года. Всего за 5-летний период с помощью широкополосной УФВ-терапии пролечен 181 пациент. Клиническое выздоровление было достигнуто у 109 (60%) больных, выраженное улучшение наблюдалось у 51 (28%) пациента, у 21 (11%) больного ответ на фототерапию был недостаточным. Общая доза УФО колебалась от 9,1 до 18,5 Дж/см2.

     2 группа состояла из больных тяжелым хроническим бляшечным псориазом, в т.ч. с поражением ключевых областей кожи – лица, волосистой части головы, кистей; псориатической эритродермией; артропатическим псориазом. Данная группа пациентов получала в качестве базисного средства метотрексат, традиционное общее и местное лечение, а также НПВП и магнитотерапию пораженных суставов. Кроме того, больные псориатическим артритом при высокой активности суставного процесса дополнительно получали преднизолон 7,5–10 мг/сут. на протяжении 4–6 нед. в качестве бридж-терапии, пока не начнет действовать болезнь-модифицирующий базисный противоревматический препарат метотрексат.

В 2008 г. метотрексат получили 13 больных, 10 мужчин и 3 женщины со средним возрастом 42,8 и 48 лет соответственно. В 2009 г. лечение получили 15 пациентов, 9 мужчин и 6 женщин, средний возраст которых составил 48 и 47 лет соответственно. За 2010 г. было 13 мужчин и 6 женщин, всего 19 человек, средний возраст 53 и 57 лет соответственно. В 2011 г. метотрексатом пролечены 12 больных, соотношение мужчин и женщин оказалось 1:1, и средний возраст мужчин был 49 лет, а женщин – 60. В 2012 г. оказана помощь 9 лицам мужского пола, средний возраст 45 лет и 8 женщинам, средний возраст – 60,6 лет. Всего с применением метотрексата оказана помощь 76 больным.

Клиническое выздоровление наблюдалось у 51 (67%) больного, клиническое улучшение произошло у 14 (18%) больных, недостаточный эффект лечения отмечался у 11 (15%) человек. Курсовая доза метотрексата колебалась от 60 до 120 мг.

3 группа сформирована больными, получавшими комбинированную терапию метотрексатом и широкополосной УФБ-фототерапией по уже вышеуказанным критериям отбора. Больные также получали лечение, предусмотренное МЭС.

В 2008 г. лечение получили 2 мужчин, средний возраст составил 28 лет. В 2009 г. были пролечены уже 14 больных, из них 10 мужчин и 4 женщины, средний возраст 44,8 и 41 год соответственно. В 2010 г. также было 14 пациентов, 9 мужчин и 5 женщин, со средним возрастом 37 лет и 31 год соответственно. За 2011 г. получили лечение 15 человек, при этом было 11 лиц мужского пола и 4 женского со средним возрастом 38,6 года и 31 год соответственно. В 2012 г. лечилось 7 мужчин и 3 женщины со средним возрастом 46 лет и 51,6 года соответственно. За пять лет комбинированное лечение получили 55 пациентов.

Клиническое выздоровление наблюдалось у 48 (87%) пациентов, клиническое улучшение – у 7 (13%) больных. Общая доза УФО составила от 10,75 до 15,3 Дж/см2, курсовая доза метотрексата колебалась от 45 до 100 мг.

Надо отметить, что зачастую ряд больных перемещался из группы в группу и служил контролем для самих себя.

Выводы:

1. Различные виды фототерапии, и в частности широкополосная средневолновая фототерапия, с момента возникновения и до настоящего времени остаются эффективным и безопасным способом лечения псориаза средней и тяжелой степени. Единственным недостатком УФВ-фототерапии являются относительная дороговизна и необходимость частого посещения медицинского учреждения, что с лихвой окупается более чем 70% эффективностью лечения пациентов. 

2. Метотрексат, несмотря на наступление биологических препаратов, является «золотым стандартом» для лечения тяжелого псориаза и особенно эффективен в лечении эритродермических и пустулезных форм, псориатического артрита. Метотрексат вызывает ремиссию у большинства больных и способен ее поддерживать в течение длительного периода времени. Препарат относительно безопасен и хорошо переносится, с точки зрения фармакоэкономики и побочных эффектов имеет неоспоримые преимущества перед системными препаратами второй линии – циклоспорином и ретиноидами. Биологические препараты применяются только в том случае, если больной нуждается в системном лечении, но имеет противопоказания ко всем существующим способам лечения или они привели к недостаточному улучшению, либо больной не ответил адекватно ни на один способ системного лечения. Число больных, достигших PASI 75% в течение 2–3-месячного лечения модификаторами иммунного ответа, сопоставимо с числом больных, получавших метотрексат.

3. Комбинированное лечение псориаза широкополосной средневолновой фототерапией и метотрексатом при рациональном подборе пациентов открывает новые возможности в повышении общей эффективности лечения больных псориазом, а также снижении кумулятивных доз ультрафиолетового излучения и кумулятивной дозы метотрексата за счет снижения разовых еженедельных доз последнего. Снижение доз метотрексата без уменьшения общей эффективности лечения позволяет позже достигать кумулятивной дозы 1500 мг, что в свою очередь снижает потребность в биопсии печени или применении теста Фиброметр. Снижение кумулятивной дозы УФИ уменьшает риск фотостарения кожи и фотоканцерогенеза. Ожидаемый общий эффект комбинирования УФВ-фототерапии и метотрексата также состоит в том, что большему числу больных будет оказана сравнительно недорогая, но эффективная с точки зрения экономики здравоохранения помощь за счет снижения потребности больных в лечении дорогостоящими биологическими препаратами.

4. Квалифицированное лечение больных псориазом с помощью средневолновой фототерапии, а равно и ПУВА-терапией, адекватное применение системного препарата первой линии терапии метотрексата в виде монотерапии или комбинации с УФВ в большинстве случаев возможно в амбулаторных условиях, т.к. ни фототерапия, ни лечение метотрексатом сами по себе не являются круглосуточными способами лечения, а круглосуточное наблюдение показано лишь больным эритродермическим и генерализованным пустулезным псориазом, некоторыми формами псориатической артропатии.

Перевод значительного числа больных псориазом средней степени тяжести и тяжелым на амбулаторное лечение гармонирует с современной тенденцией в здравоохранении к развитию стационарозамещающих технологий, сокращению дорогостоящей стационарной помощи и переносу центра тяжести оказания медицинской помощи на амбулаторное звено, а также целиком и полностью отвечает запросам больных на эффективное и не связанное с существенным изменением привычного образа жизни лечение.